【摘要】

目的：國外一些研究表明，特發性馬蹄內翻足發病率存在季節型差異。但是，很少有針對于中國特發性馬蹄內翻足人群季節發病差異的研究。本研究意在探討中國東南部地區特發性馬蹄內翻足新生兒是否存在季節性發病差異。

方法：本研究回顧我院 2009年至2013年末門診收治的所有馬蹄內翻足患兒。季節發病差異研究的納入標準：(1)臨床診斷為特發性馬蹄內翻足并且除外由他系統疾病引起的馬蹄內翻足，如多關節攣縮、脊柱裂或脊髓脊膜膨出癥;(2)2009年9月1日至2013年8月31日出生的患兒;(3)母親妊娠期中早期居住地為中國東南六省市，包括浙江省、江蘇省、上海市、安徽省、江西省和福建省;(4)足月產患兒;(5)患兒為漢族。此外，本研究回顧我國第六次人口普查數據(2009-2010)。統計學方法包括卡方檢驗、Kruskal Wallis 秩和檢驗。

結果：共239名特發性馬蹄內翻足患兒納入季節發病差異的研究，包括177名男性患兒和62 名女性患兒。239名患兒中224名在我院就診前其馬蹄內翻足畸形未接受過任何形式的治療，僅有15名患兒接受過保守治療。191名患兒為第一胎生產并且所有納入研究患兒的母親分娩年齡均在30歲以下。239名特發性馬蹄內翻足患兒包括107例雙側馬蹄內翻足和132例單側馬蹄內翻足，其中包括81例右側馬蹄內翻足及51例左側馬蹄內翻足。然而對比我國2009年至2010年上述六省市各月份和季節新生人口數量發現，我們的特發性馬蹄內翻足人群發病高峰在秋季。此外，我們并沒有發現馬蹄內翻足的嚴重程度隨著季節更替而發生變化。

結論：中國東南部地區特發性馬蹄內翻足發病率呈季節性變化，秋季為發病高峰。考慮到納入該研究的馬蹄內翻足人群的民族、居住地及氣候的一致性，這部分馬蹄內翻足人群展現的季節發病差異可能與其遺傳背景和居住地環境因素有關。

關鍵詞：特發性馬蹄內翻足，季節性，發病機制

研究背景

先天性馬蹄內翻足(Congenital talipes equinovarus，CTEV;Congenital clubfoot，CCF)是兒童骨科最為常見的先天性肌肉骨骼畸形之一，畸形大體上可以分為四個部分：足跖屈、前足內收、后足內翻、足縱弓高弓畸形[1-7]。不同地區和民族的發病率差異較大約為0.39‰ -7‰[8-10]。

先天性馬蹄內翻足患兒可以在出生后立即確定診斷，甚至可以通過妊娠期三維彩色超聲多普勒檢查最早在胎兒12-16 周即可發現[11,12]。先天性馬蹄內翻足中，特發性馬蹄內翻足是最為常見的類型，但是這種類型的馬蹄內翻足的病因目前仍然不明確[2,13]。對于特發性馬蹄內翻足的病因有諸多學說，包括遺傳基因學說、組織學異常學說、血管異常學說及胚胎發育異常學說[14,15]。

目前廣泛被學者接受的觀點即多因素造成的胚胎發育異常，即遺傳背景及足踝胚胎發育階段環境和地域因素綜合作用所致[10，16]。研究特發性馬蹄內翻足的季節發病差異有助于探討環境因素變化對特定遺傳背景人群的影響，有助于嘗試探討特發性馬蹄內翻足可能的發病機制。

此外，對于馬蹄內翻足病人基因拷貝數變異(Copy number variants，CNVs)分析或者染色體研究顯示 Pitx1、Tbx4、HOXA、HOXD、WNT3a和WNT8c 等基因存在缺失、突變或劑量不足，并且特發性馬蹄內翻足存在家族發病趨勢[17-19]。但是目前這些都是基于西方國家數據的研究結果。對于中國人群特發性馬蹄內翻足的發病特點少有報道。

同西方的人相比，中國人群的遺傳背景、所處的環境特點和地域差別，中國人群特發性馬蹄內翻足可能表現出不同與西方國家人群的發病特點，此外中國人群的特發性馬蹄內翻足存在怎樣的家族發病模式也有待于證明。盡管，對于馬蹄內翻足的季節發病差異方面已經做了大量研究，但是這些研究結果之間存在較大差異。這些差異可能受到病人種族，所處地域，環境因素及檢查方法的影響。

為了探明中國新生兒馬蹄內翻足的季節發病差異和該病與髖關節發育不良之間的關系。我們通過回顧我院2009年至2012年治療過的馬蹄內翻足病例，并且記錄2012年至2013年末門診收治的馬蹄內翻足患兒的信息。采用 Graf 髖關節超聲方法(Graf Hip Sonography)對所有新生兒馬蹄內翻足進行髖關節檢查[20-27]。

通過以上獲得的信息明確中國特發性馬蹄內翻足人群是否存在季節發病差異，季節嚴重程度的差異以及中國馬蹄內翻足新生兒髖關節發育不良的發病率。

材料和方法

研究對象的選擇

(1)本研究回顧我院2009年至2012年治療過的所有馬蹄內翻足病例，并且記錄2012年至2013年末門診收治的所有馬蹄內翻足患兒。采集信息包括：性別、出生年月日、民族、是否足月胎兒(足月產定義：妊娠滿37周不滿42周，如早產兒記錄早產周數)、馬蹄內翻足側別、未治療過馬蹄內翻足首次治療前記錄馬蹄內翻足嚴重程度、胎位、產次及母親妊娠期中早期居住地、髖關節體格檢查及髖關節超聲檢查。

(2)回顧2009年11月至2010年10月中華人民共和國第六次人口普查的數據[28]，由于目前中國人群確切的先天性馬蹄內翻足發病率仍然不明確，本研究以國外研究中華裔人群先天性馬蹄內翻足發病率0.39‰進行本研究[8,10]，得到計算的各月和各季節馬蹄內翻足發病人數，作為特發性馬蹄內翻足季節性發病差異研究的比較數據。

(3)回顧2005年至2009年上海市主要出生缺陷中馬蹄內翻足畸形發病的具體數量。

特發性馬蹄內翻足季節性發病差異和季節性嚴重程度差異研究對象納入標準：

(1)臨床診斷為特發性馬蹄內翻足并且除外由其他系統疾病引起的馬蹄內翻足，如多關節攣縮癥、脊柱裂或脊髓脊膜膨出癥

(2)2009年9月1日至2013年8月31日出生的患兒

(3)母親妊娠期中早期居住地為中國東南六省或直轄市，包括浙江省、江蘇省、上海市、安徽省、江西省和福建省

(4)足月產患兒

(5)漢族患兒

(6)進行季節性馬蹄內翻足嚴重程度差異研究時，排除在我院就診前經歷過治療的病例

研究對象分組

特發性馬蹄內翻足季節性發病差異和季節嚴重程度差異的研究分組

馬蹄內翻足患兒及比較數據按月份分組：分為1月至12月，共12組

馬蹄內翻足患兒及比較數據按季節分組：3月至5月為春季、6月至8月為夏季、9月至11月為秋季、12月至2 月為冬季，共4組

馬蹄內翻足嚴重程度的評定

對于特發性馬蹄內翻足嚴重程度的評定，采用目前廣泛用于評價新生兒馬蹄內翻足畸形程度的評價系統Pirani評分系統進行評定[29,30]。所有馬蹄內翻足畸形嚴重程度的Pirani評分均有同一名醫生進行。

統計分析

特發性馬蹄內翻足季節性發病差異的研究采用卡方檢驗(Chi-squared test)進行分析，季節嚴重程度差異的研究采用克魯斯凱-沃利斯秩和檢驗(Kruskal Wallis Test)進行分析。所有統計數據均使用SAS 9.2軟件包(SAS Institutes, Cary, North Carolina, USA)進行分析，以P<0.05為有統計學差異。

結果

納入特發性馬蹄內翻足季節性發病差異和季節性嚴重程度差異研究的病人基本情況共239名特發性馬蹄內翻足患兒納入本研究，其中2009年9月1日至2010年8月31日62名患兒、2010年9月1日至2011年8月31日59名患兒、2011年9月1日至2012年8月31日64名患兒、2012年9月1日至2013年8月31日54名患兒，以上四個階段，年納入本研究的患兒數量無統計學差異(p=0.8134)(表1)。239名病人中包括177名男性患兒和62名女性患兒，男女比例為2.85：1.239名患兒中224名在我院就診前其馬蹄內翻足畸形未接受過任何形式的治療，僅有15名患兒接受過保守治療。191名患兒(約占總體的80%)為第一胎生產并且所有納入研究患兒的母親分娩年齡均在30歲以下。197名患兒(約占總體的82%)胎位正常，僅有42名患兒為臀位產。239名特發性馬蹄內翻足患兒包括107例雙側馬蹄內翻足(約占總體的45%)和132例單側馬蹄內翻足(約占總體的55%)，其中81例為右側馬蹄內翻足，51例為左側馬蹄內翻足。

特發性馬蹄內翻足月份分布情況

根據以上結果，統計學分析發現全部特發性馬蹄內翻足(p=0.9974)、男性(p=0.9630)及女性(p=0.6368)患兒各月份分布無統計學差異(表5)。采用2009年11月至2010年10月中華人民共和國第六次人口普查的數據中，中國東南六省或直轄市(包括浙江省、江蘇省、上海市、安徽省、江西省和福建省)各月份新生人口數量乘以0.39‰這個西方華裔人群的馬蹄內翻足發病率[8,10]得到的各月份馬蹄內翻足發病數量的計算值作為對比研究數據，經統計學分析發現，其月份分布有明顯的統計學差異(p<0.01)。采用以上的數據制作成折線圖(圖3)，納入研究的特發性馬蹄內翻足各月份數量無明顯變化，但是馬蹄內翻足計算值各月份分布顯示9月和10月數量明顯下降，11月和12月明顯增高。由此對比發現9月和10月為發病高峰，11月和12月發病率較低。

特發性馬蹄內翻足季節分布情況

類似的研究，統計學分析發現全部特發性馬蹄內翻足(p=0.8215)、男性(p=0.9994)及女性(p=0.4068)患兒各結節分布無統計學差異(表6)。采用2009年11月至2010年10月中華人民共和國第六次人口普查的數據中，中國東南六省或直轄市(包括浙江省、江蘇省、上海市、安徽省、江西省和福建省)各季節新生人口數量乘以0.39‰這個西方華裔人群的馬蹄內翻足發病率[8, 10]得到的各月份馬蹄內翻足發病數量的計算值作為對比研究數據，經統計學分析發現，其季節分布有明顯的統計學差異(p<0.01)。

雙側特發性馬蹄內翻足和單側特發性馬蹄內翻足月份及季節分布情況

統計學分析發現雙側馬蹄內翻足和單側馬蹄內翻足患兒數量均未呈現出月份和季節性波動，雙側(p=0.8878;0.6695)、單側(p=1.0000;0.9937)(表7&8))。

特發性馬蹄內翻足嚴重程度的季節波動研究

排除納入特發性馬蹄內翻足季節性發病差異的239名患兒中15名接受過保守治療的患兒，納入月份嚴重程度研究的共224名患兒325足，其中一月份18人25 足、二月份20人27足、三月份22人32足、四月份19人28足、5月份22人34 足、六月份15分21足、七月份16人23足、八月份17人24足、九月份16人22足、十月份16人23足、十一月份23人36足、12月份20人30足。224名患兒馬蹄內翻足評分最小2分最大6分。經統計學分析發現各月份嚴重程度無差異(圖4)。

2005年至2009年上海市主要出生缺陷中馬蹄內翻足畸形發病情況

回顧2005年至2009年上海市主要出生缺陷中馬蹄內翻足畸形發病數量，其中2005年23例、2006年40例、2007年32例、2008年40例、2009年45例，各年份發病數量無統計學差異(p=0.0819)(表9)。結合中華人民共和國第六次人口普查的數據中上海市2009年11月至2010年10月一年期間的新生兒數量128518人，得到上海市2005年至2009年馬蹄內翻足畸形的發病率約為0.18‰、0.31‰、0.25‰、0.31‰、0.35‰(表9)。

討論

我們研究2009年9月1日至2013年8月31日四年內我院收治的特發性馬蹄內翻足病例的月份與季節發病的差異。與既往的研究相似[31,32]，納入本研究的四年內每年的病人數量之間無統計學差異，這說明了我們的研究背景穩定無波動。Pryor等[32]通過研究77名新生兒馬蹄內翻足發現其發病高峰出現在冬季。Robertson Jr和Corbett回顧研究華盛頓地區330例馬蹄內翻足新生兒發現，7月份妊娠女性其胎兒出生后患馬蹄內翻足畸形的可能性最大[33]。另外兩項研究分別發現馬蹄內翻足發病高峰出現在三月至四月[31]以及一月至三月[34]。

然而，并不是所有來自國外同行的研究結果都顯示馬蹄內翻足存在季節發病的差異。Lochmiller等[35]研究了美國德克薩斯州的285名馬蹄內翻足患兒，其結果顯示：雖然7月份為該州人口出生的高峰月份，但是該研究并沒有發現馬蹄內翻足發病存在波動。同樣，一項涉及1202名特發性馬蹄內翻足病人的來自美國東北部、中西部和大不列顛島的多中心研究顯示特發性馬蹄內翻足的發病數量無明顯的月份變化[36]。研究特發性馬蹄內翻足的季節發病差異，有助于探討其發病機制。但是目前為止大多數關于馬蹄內翻足季節或月份發病差異的研究都來自西方國家。

在此之前，僅有兩項針對中國人群的馬蹄內翻足季節發病差異的研究。一項來自中國陜西省的研究發現特發性馬蹄內翻足發病高峰出現在春季和秋季[37]，另一項來自中國東北地區的研究發現馬蹄內翻足的發病高峰出現在夏季和冬季[38]。然而中國國土面積幅員遼闊，各地區人口的民族組成有很大差異，人群遺傳背景不同，各地區的氣候和環境也存在巨大不同，各地區可能表現為不同的季節性發病傾向。特發性馬蹄內翻足的發病機制目前仍然不明確，廣泛的被接受為一種多因素導致的畸形，包括遺傳背景和環境因素綜合作用[16,31,36,39-41]，這些差異可能決定了不同的地區特發性馬蹄內翻足的發病機制存在不同。

各月份和季節的發病數量的不同不能說明季節性變化，只有發病率可以反映是否存在季節的發病差異。然而，我們無法獲得這四年內這六個省市的所有新生兒的數量，但是由于我國人口政策的執行使得人口出生率較為穩定無大波動。所以，我們采用2009年11月至2010年10月一年內第六次人口普查數據中這六個省市各月份新生兒出生數量作為對比研究數據[28]，同時借用既往西方人中華裔人群的馬蹄內翻足發病率(0.39‰)[8,10]，得出2009年11月至2010年10月期間中國東南六省市各月份和及各季節通過人口出生率計算出的馬蹄內翻足新生兒數量，用這個計算值與納入我們研究的239名馬蹄內翻足患兒進行對比研究(表5&6)。然而，0.39‰這個數據是否真的可以代表中國漢族人群的特發性馬蹄內翻足發病率么?我們利用能夠獲得的有限的數據資源也進行側面的證實。

我們通過回顧2005年至2009年上海市主要出生缺陷中馬蹄內翻足畸形發病的具體數量發現，2005年至2009年上海市新生人口中出現的先天性馬蹄內翻足患兒數量分別為23名、40名、32名、40名和45名，用這個數據除以第六次人口普查數據中2009年11月至2010年10月上海市新生人口數(128518人)可以得到馬蹄內翻足的發病率在0.18‰至 0.35‰之間(表9)。不過，上海市特發性馬蹄內翻足真實的發病率可能低于0.18‰至0.35‰，由于我們回顧的上海市主要出生缺陷統計中的馬蹄內翻足僅指存在馬蹄內翻足畸形的患兒，其中可能包括其他疾病導致的馬蹄內翻足畸形，這個數量必然大于實際的特發性馬蹄內翻足患兒數量。雖然如此，我們的結果仍然可以間接地說明中國人群，特別是中國東南部人群的特發性馬蹄內翻足發病率可能明顯低于其他國家和地區人群的發病率。

納入本研究的特發性馬蹄內翻足患兒共239例，全部為足月產的漢族新生兒，并且妊娠期間母親全部居住在中國東南地區六省市(包括上海市、浙江省、江蘇省、安徽省、江西省和福建省)，并且分娩年齡均在30歲以下。此外，82%的病人為正常胎產位，80%為第一胎嬰兒。更為重要的是，我們發現所有納入我們研究的患兒均無馬蹄內翻足家族發病史，這可能是中國東南地區六省市甚至是中國人群的特發性馬蹄內翻足的較為獨特的發病特點。

雖然國內外已進行了數個類似的馬蹄內翻足季節發差異的相關研究[16,31-43]，并且得出了一些不同的結論。但是本研究通過嚴格的納入標準的篩選，使得納入研究的對象排除了諸多影響因素，并且研究對象遺傳背景相近并且地域集中，更可能反應中國東南部特發性馬蹄內翻足的發病特特點，所以我們的研究仍然很有意義。在本研究中我們沒有發現特發性馬蹄內翻足發病數量存在季節或者月分發病的差異，并且男性特發性馬蹄內翻足病人和女性特發性馬蹄內翻足病人均未表現出季節或月份的波動(表5&6)。但是本研究中用于對比研究的計算出的特發性馬蹄內翻足發病數卻呈現出季節和月份波動性(表5&6)，具體表現在11月和12月數量明顯升高，9月和10月明顯下降(圖3)。

因此，本研究通過直觀的對比發現如下趨勢：中國東南部六省市的特發性馬蹄內翻足發病率呈現季節和月份變化，秋季為發病高峰。這個結果可能說明秋季出生的特發性馬蹄內翻足新生兒相比于其他季節出生的新生兒在胎兒階段可能暴在某些因素的作用下，這些因素在秋季出生的新生兒胚胎發育期尤其是足踝發育的關鍵階段作用較為突出，增大了特發性馬蹄內翻足的發病的可能性。人體胚胎學研究發現，胚胎發育在6周末的時候下肢肢芽開始發育成足踝各部分，在8周末的時候足踝及足趾各個部分形態均已出現[44,45]。這個階段足底和小腿長軸對齊，并且相對小腿輕度旋后。此后足踝逐漸開始背伸，前足由旋后逐漸變為中立位。在胚胎發育11周末的時候足的外形基本變為正常，此后足踝的形態不再發生明顯變化，也就是說在這個胚胎發育階段足踝的外形經歷了“生理性馬蹄內翻足”的過程[44-46]。

所以，馬蹄內翻足的發病可能的機制是：在足踝胚胎發育階段從足內收內翻跖曲變為正常的足的外觀的過程中受到某些因素的作用，影響了小腿和足踝肌肉和肌腱的發育導致了畸形發生[47,48]。

由此推測，中國東南部導致特發性馬蹄內翻足發病高峰出現在秋季的可能的致病因素是：影響胚胎內足踝從內收內翻轉變為正常足的形態的因素在足踝發育的胚胎早期作用更明顯或者說致畸因素更突出，而秋季出生的新生兒足踝發育階段大致處于冬季和春季交替的時間。

此外，我們的研究結果并沒有發現馬蹄內翻足嚴重程度存在季節性差異(圖4)，并且雙側馬蹄內翻足和單側馬蹄內翻足患兒數量均未呈現出月份和季節性波動(表7&8)。這些結果表明：造成中國東南部特發性馬蹄內翻足發病率出現季節差異的可能的因素并不影響特發性馬蹄內翻足的側別和嚴重程度。

我們研究人群所處的中國東南部六個省市季節分明且氣候近似，這個地區特發性馬蹄內翻足季節發病差異可能是某些影響胚胎發育或導致足畸形的因素在早期作用更明顯或更土粗造成的，比如葉酸缺乏[49]、子宮內腸道病毒感染[33]或者致畸因子[50-52]等。

另外一些研究結果提示，長期暴露在人口密集程度較大地區的一些高危因素下，比如空氣水污染、噪聲、酒精、吸煙或某些藥物，也是馬蹄內翻足的高發病率的可能的因素[53-55]。而我們研究的中國東南部地區正是中國人口最為密集的地區之一。

此外，研究發現在中國東南部地區，由于冬季少雨夏季多雨這樣的東亞季風氣候，造成空氣中的某些毒性物質也呈現出冬季濃度升高[56-58]。雖然我們無法通過這些結果斷定造成中國東南部漢族人群特發性馬蹄內翻足季節性發病趨勢是由季節性環境因素造成的，但是這些結果加深了我們對于環境因素在馬蹄內翻足發病機制中作用的重視，今后需要更深入的研究來探討這部分人群的遺傳背景和所處的環境因素綜合作用在特發性馬蹄內翻足發病過程中的相互機制。

當然我們的這個研究也存在局限性，由于我國醫療注冊系統的不完善，我們醫療中心無法收治這六個省市全部的特發性馬蹄內翻足新生兒，但是作為這個地區最大的并且最早開始Ponseti方法治療的兒童骨科治療中心，大部分需要需要進行新生兒足踝畸形治療的患兒家長首選來我院就診治療，所以我們相信本研究可以納入這個地區很大一部分病例。本研究中(表9)的結果提示，這個地區實際特發性馬蹄內翻足發病率約在較低(可能低于0.18‰至0.35‰)，并且經過嚴格的納入標準篩選后依然有239名病人入選我們的研究，這些都說明了本研究對象數量足以說明我們通過對比研究得出的這個季節發病的趨勢：中國東南部地區的特發性馬蹄內翻足發病高峰發生在秋季。當然，未來需要更多中心的合作，從而納入這個地區所有的病例進行更精確地研究，并且需要更加深入地探討特發性馬蹄內翻足可能的發病機制。

小結

(1)中國東南部人群特發性馬蹄內翻足存在季節發病差異，發病高峰在秋季

(2)中國東南部人群特發性馬蹄內翻足的畸形嚴重程度無季節性變化

(3)呈現家系發病的特發性馬蹄內翻足在中國人群中極為少見

(4)中國人群特發性馬蹄內翻足的發病率可能低于全世界平均的發病率

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