黃韌帶骨化(OLF)是脊柱韌帶異位骨化性疾病的一種，是韌帶內纖維組織轉化為骨性組織的過程。該病最早于1912年由LeDouble首先發現并報道。Polgar在1920年最先在文獻中描述了OLF的X線影像學表現。OLF在頸椎、胸椎、腰椎均可發生，以胸椎特別是下胸椎(T9~T12)最為常見，年齡分布多見于40~60歲。胸椎黃韌帶骨化(TOLF)是引起胸椎管狹窄的主要原因，起病隱匿，臨床上壓迫脊髓神經可引起感覺運動障礙及二便功能障礙，手術是唯一有效的治療手段。TOLF往往臨床癥狀重，若不及時手術減壓解除壓迫挽救神經功能，預后較差。迄今為止TOLF發病機制尚不清楚，其診斷和治療均是臨床上不易解決的問題。本文對該病基礎和臨床研究的進展作一綜述。

病因與發病機制

力學因素 臨床及基礎研究證實，應力在TOLF的發生發展過程中起著至關重要的作用。OLF好發的下胸椎和胸腰段是脊柱從相對固定的胸段向活動度較大的腰段過渡的區域，該區域的黃韌帶可能受到較大的牽張應力的影響;OLF好發于胸腰段也可能與局部關節突關節的解剖結合方向有關，這些小關節的運動方式增加了局部旋轉不穩定及微量移動。此外，動物實驗表明局部的反復應力可以導致脊柱韌帶內軟骨形成。臨床上也發現存在節段不穩的脊柱韌帶骨化的患者中骨化往往發展迅速，Kaneyama等研究了無系統疾病和家族病史的年輕棒球運動員中OLF的發生情況，認為反復的局部旋轉機械應力可能是導致OLF發生的重要原因。細胞學研究也發現牽張應力對黃韌帶細胞成骨具有促進作用。

Fan證實牽張應力可以誘導黃韌帶細胞向成骨方向分化，其中轉錄因子osterix是感受應力刺激并調節成骨分化的關鍵因子，在TOLF進程中起著關鍵作用。Cai等發現培養的OLF細胞中β-鏈蛋白(β-catenin)、骨橋蛋白、Runt相關轉錄因子2(Runx2)和轉錄因子Sox9的mRNA表達水平顯著高于非OLF細胞，在施加了24h周期性牽張應力后，OLF細胞中β-catenin、Runx2、Sox9和骨橋蛋白的表達均明顯升高，且呈現一定的時間依賴性，該研究初步證實了牽張應力和β-catenin信號在調控OLF細胞向軟骨分化中的協同作用，認為應力可通過β-catenin信號通路促進軟骨細胞分化，進一步促進軟骨內骨化形成。

遺傳因素及種族差異 TOLF主要發生在東亞黃種人，尤其高發于日本、中國等國家，少見于歐美白色人種與非洲地區。這一明顯的種族地域差異現象表明，易感基因可能在TOLF發病過程中起著關鍵作用。Kong等發現中國漢族人群染色體21q22.3上COL6A1啟動子區的單核苷酸構象多態性與TOLF發病關系密切。其他目前報道的與TOLF有關的易感基因還包括Runx2、骨形態發生蛋白(BMP)4及主要組織相容性復合體DQα1(HLA-DQA1)等。

分子生物學因素 許多細胞因子在OLF發病過程中起重要作用，其中包括BMP、軟骨源性形態發生蛋白1(也稱生長分化因子5，GDF-5)及轉化生長因子-β(TGF-β)等。BMP-2是目前唯一能獨立誘導異位骨化的蛋白因子，它可以誘導黃韌帶內的纖維母細胞分化為軟骨細胞。Hou等將重組人骨形態發生蛋白2(rh-BMP-2)裝載于Ⅰ型膠原后，置于大鼠胸腰段黃韌帶局部硬膜外間隙，分別在第1、3、9周行黃韌帶中骨化病灶形成的組織學檢查，發現rh-BMP-2誘導的OLF為典型的軟骨內成骨，類似于臨床OLF的病理特征，在第1周時韌帶椎板的附著處發現少量異位骨化，第3周時韌帶腹側結構被骨組織代替，第9周可見韌帶完全骨化。Zhong等發現GDF-5可通過活化ERK1/2和p38MAPK信號通路誘導黃韌帶細胞成骨分化，GDF-5可促進堿性磷酸酶及骨鈣素的表達，且該作用具有時間和劑量依賴性。

此外，一些轉錄因子和炎性細胞因子在OLF的發病過程中也起到了重要作用。Uchida等發現OLF的骨化過程與轉錄因子特殊表達所致的軟骨細胞分化有關，OLF韌帶細胞中Sox9、Runx2、肌節同源盒基因2(Msx2)和激活蛋白1(AP-1)的表達水平與非OLF組存在顯著差異。Ren等研究認為炎癥因子白細胞介素(IL)-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α在OLF的發病中起到了至關重要的作用。Park等通過體外實驗發現炎性細胞因子IL-6、前列腺素E2(PGE2)、TNF-α及NO在黃韌帶肥厚骨化中發揮重要作用，在炎性因子處理的黃韌帶細胞中，Ⅰ、Ⅴ、Ⅺ型膠原蛋白和骨鈣素的DNA合成以及mRNA表達顯著增加，代表骨結節形成的VonKossa染色也呈現陽性。

其他因素 文獻報道退變因素、內分泌代謝、飲食習慣等也與TOLF的發病有關。患有肥胖癥、糖尿病、強直性脊柱炎、氟骨癥、鈣磷代謝異常等代謝性疾病者更易發生OLF。

影像學表現及分型

胸椎側位X線片是檢查TOLF的基本初篩手段，TOLF多表現為椎間孔處鉤狀或鳥嘴樣的占位。可以根據形態分為棘狀型、鳥嘴型、結節型和線樣型等，發生率分別為65.5%、17.7%、8.4%和8.4%。但是X線檢查也具有一些局限性，其中包括肩部及肝臟對上胸椎和胸腰段的遮擋影響以及早期的骨化在平片上很難辨認等。

目前CT和MRI在TOLF的影像學診斷中起重要作用，兩者可分別在軸位和矢狀位顯示TOLF的形態、位置、骨化情況及神經壓迫情況。其中CT能更好地反映骨化程度，而MRI則能更好地反映脊髓神經受壓情況，兩者聯合有利于TOLF的診斷。TOLF的CT形態學分類有多種，其中常用的Sato分型最為經典，TOLF在橫斷面上分為側方(lateral)、延伸(extended)、擴大(enlarged)、融合(fused)和結節(tuberous)五型，其中前三型可歸為非融合型，后兩型可歸為融合型。另外也有學者分為三型：單側(unilateral)、雙側(bilateral)和融合型(bridged)。CT分型目前常被用于評估TOLF手術的預后情況。

但其只是形態上的分型，各型TOLF對椎管侵占的程度并沒有量化。北京大學第三醫院在TOLF的病例對照研究中根據CT影像測量椎管矢狀徑、椎管發育性矢狀徑、椎管面積、椎管發育性面積，計算出椎管矢狀徑殘余率、椎管面積殘余率，認為TOLF椎管侵占程度與神經損害程度有關，CT椎管面積殘余率<80%可作為TOLF引發脊髓損害的影像學標準。Feng等進一步在手術治療TOLF研究中發現，CT橫斷面椎管前后徑殘余率(旁正中)與術前JOA評分是影響手術療效的重要因素，旁正中椎管前后徑殘余率<60%時診斷TOLF引發脊髓損害的靈敏度為95.5%、特異度為95.5%(圖1)。另外，在MRI橫斷面可將TOLF分為四度。Ⅰ度：黃韌帶存在骨化，硬膜囊尚未受壓或剛接觸。Ⅱ度：硬膜囊受壓變形，脊髓未受壓。Ⅲ度：硬膜囊受壓致局部閉塞，骨化韌帶已接觸脊髓表面，脊髓未明顯受壓變形。Ⅳ度：脊髓受壓致明顯變形。也有報道在矢狀位MRI上將TOLF分為圓隆(round)型和鳥嘴(beak)型。

此外，根據TOLF在影像學上的分布特點，陳仲強等將其分為局灶型、跳躍型和連續型骨化。在一項針對中國南方人群無癥狀志愿者的全脊柱MRI檢查中，Guo等發現TOLF發病率為3.8%(66/1736)，其中單節段TOLF占68.2%，而≥2個節段者占31.8%(其中11例為連續型，10例為跳躍型)。

Lang等報道在對993例因胸部癥狀就診患者行CT檢查時發現TOLF發生率為63.9%，其中29.3%的TOLF為單節段，而70.7%為多節段，但在多節段患者中，大部分(86.1%)為節段連續的雙節段患者。而陳仲強等在隨訪到的82例TOLF術后患者中發現，局灶型占11.0%、連續型占53.6%、跳躍型占35.4%。Li等報道在40例手術治療的TOLF患者中，局限型(兩節段以內)占25%，連續型(>2節段)占60%，同時非連續型占15%。結合目前的資料，TOLF中單節段或雙節段在總體人群中的發病率更高，但是進展至手術的患者中似乎多節段更多。

臨床表現

TOLF早期未壓迫脊髓或神經時無明顯癥狀，不易被發現;早期壓迫也僅表現為以下肢無力、發僵為特征的間歇性跛行或并發腰腿疼痛。典型的TOLF表現為胸髓受壓引起的下肢上運動神經元損害的癥狀和體征。但是位于下胸椎或胸腰段的TOLF由于對脊髓腰膨大或圓錐造成壓迫，可能表現為下運動神經元損害或混合型損害。總之，TOLF臨床表現復雜多樣，臨床上需仔細甄別并結合影像學檢查才能作出正確診斷。

治療

手術治療 手術減壓是目前TOLF唯一有效的治療方法，對僅壓迫硬脊膜囊而無脊髓損害表現者，可暫給予密切觀察。對TOLF壓迫脊髓產生癥狀或體征者應積極行減壓手術。手術基本采用后路減壓，報道的術式有全椎板切除、椎板開窗、半椎板切除、椎管擴大成形術及椎間孔切開術等。目前已基本達成共識，后路減壓范圍包括椎板及關節突內側半，即“椎管后壁”，臨床上大多采用北京大學第三醫院早期提出的“揭蓋式”整塊切除，該術式效果好，而且關節突內外緣中線正對硬膜囊外緣，操作安全。其他報道的減壓技術包括“漂浮法”和“根黃通道法”等，也有學者使用導航及內鏡技術分別進行了初步探索。王巖等使用超聲骨刀在TOLF等胸椎管狹窄癥的減壓手術中取得了良好的效果，認為超聲骨刀增加了手術的安全性和有效性。

臨床資料顯示TOLF患者合并脊髓型頸椎病(CSM)或頸椎后縱韌帶骨化(OPLL)的比例高達37.5%~48.8%，孫垂國等通過計算JOA脊髓功能評分得到上肢功能評分構成比，認為其>36%有合并胸椎管狹窄癥的可能，若>43%則肯定合并;進一步研究認為上胸椎OLF合并CSM者應一期行頸椎和上胸椎脊髓減壓術，下肢癥狀嚴重而上肢癥狀輕微者應先行胸脊髓減壓術，上、下肢癥狀均重者應一期或分期行頸脊髓減壓術和胸脊髓減壓術，而分期手術者的手術間隔時間不宜過長。TOLF也常合并發生胸椎OPLL或胸椎間盤突出(TDH)。

Hou等報道的309例TOLF患者中有41.4%合并OPLL或TDH。當脊髓前后均受壓迫需充分減壓時，傳統的手術方案是采取前后聯合入路，其創傷及神經損傷風險均較大。Tomita最早提出了環形減壓術，陳仲強改進了脊髓環形減壓術，術中切除雙側關節突后沿椎體側面行骨膜下剝離，從椎體的后外側切除椎間盤或骨化的后縱韌帶，這樣既可以避免對脊髓的牽拉損傷，又可以解決上胸椎前路手術因縱隔影響而存在的較大風險。

療效評價 既往多項研究證實胸椎管后壁切除減壓術是治療TOLF安全有效的手術方式，在相關的多項手術療效研究中未發現有顯著影響的因素包括性別、年齡、骨化分型、體質量指數、吸煙史、飲酒史、糖尿病、矢狀位分型(圓隆型和鳥嘴型)、CT橫斷面分型、是否內固定以及有無合并其他脊柱疾患等。回顧文獻，針對其他可能影響手術療效因素的研究也有不同結果。有研究認為術前病程是顯著因素，有的則認為只是有影響趨勢而無統計學意義。另外，術前神經功能情況與手術療效關系的報道結果也不盡相同。但最新的一些研究表明，術前病程及術前神經功能評分對手術療效的影響差異具有統計學意義。

此外，一些臨床資料顯示多節段TOLF的預后與單節段明顯不同。Gao等研究發現累及多節段(≥5)的TOLF手術療效明顯差，且具有統計學意義。Kawaguchi等報道TOLF受累節段多時術后恢復情況雖然沒有統計學意義，但是呈現出較差的趨勢。另外，一些5年以內的隨訪研究均顯示病變節段位于中胸椎的TOLF手術后療效更差，但孫垂國等在對44例TOLF患者平均8.5年的隨訪研究中發現，減壓節段累及T10~L2節段者遠期療效較限于T1~T9范圍內患者差，認為這與手術部位缺乏胸廓支撐及局部繼發節段不穩定有關。

另外，Ando等在一項多中心研究中發現硬膜骨化也會明顯導致手術療效差。但最近其他一些研究均未發現TOLF合并硬膜骨化會導致手術療效差。Li等也發現TOLF患者在MRI上發生髓內信號改變時將導致術后療效較差。但近來另一些研究則認為髓內信號改變與術后療效無關。除上述因素外，Kawaguchi等報道大拇趾關節處位置感受損是影響TOLF術后療效的重要因素。另外也有研究顯示連續型的前縱韌帶骨化是術后療效差的危險因素。

并發癥 TOLF常見的手術并發癥包括脊髓或神經根損傷、硬脊膜損傷及腦脊液漏、硬膜外血腫形成、術后脊柱失穩甚至后凸畸形等。其中以硬脊膜損傷合并腦脊液漏最為常見，其發生的主要原因是嚴重骨化致硬脊膜受壓，繼而發生硬脊膜粘連甚至骨化。Sun等在對266例TOLF患者的研究中發現硬脊膜損傷合并腦脊液漏的發生率為32%，硬膜骨化發生率為25.3%。術中及時細致的硬脊膜修補可減少腦脊液漏的發生，術后腦脊液漏患者經俯臥位及持續引流后95.5%可一期痊愈，少數需要穿刺及清創縫合。TOLF最嚴重的并發癥是術后截癱，可能與術中脊髓損傷或術后血腫有關。

總之，TOLF的發病機制尚不清楚，可能由多種因素綜合造成。該病臨床表現復雜，容易漏診、誤診，故應密切結合患者臨床表現及影像學檢查來診斷和治療。目前通用術式為椎體后壁切除減壓，合并脊髓腹側壓迫時可行經關節突椎管環形減壓術，應依據患者病變具體情況選擇適宜的手術方案，將基礎與臨床研究有機結合，進一步闡明TOLF的發病機制，并且努力尋找和完善更加準確有效的診斷及治療手段，以使該病得到有效的預防，并獲得更好的治療效果。

來源：中國矯形外科雜志2017年6月第25卷第11期